Aspirador ultrasónico para manejo de tumores cerebrales / Ultrasonic aspirator for brain tumor management

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud del Niño - San Borja. A. Cuadro clínico: Los tumores cerebrales pueden ser primarios (30%) o metastásicos (70%). De todos los tumores primarios, el 40% son benignos y raramente se diseminan fuera del sistema nervioso central (SNC). Los tumores cerebrales metastásicos, en su mayoría, se originan del pulmón, mama, riñón, sistema digestivo y piel (melanoma). El tratamiento depende del tipo de tumor, la histología, la progresión y la localización. Entre estos tratamientos se encuentra la resección quirúrgica, la radiación y la quimioterapia. Existen diferentes tecnologías que se utilizan para la resección de tumores cerebrales, entre ellas se encuentra el aspirador ultrasónico. B. Tecnología sanitaria: El aspirador ultrasónico es un dispositivo que succiona de forma selectiva el tejido tumoral utilizando energía ultrasónica focalizada de gran intensidad. Existen diferentes marcas en el mercado internacional, sin embargo, no se ha podido identificar marcas disponibles en el Perú a través de una fuente oficial. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del aspirador ultrasónico para tumores cerebrales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neurología y neurocirugía de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas o estudios observacionales que proporcionaran datos comparativos de la tecnología de interés versus el comparador. Complementariamente, se identificaron tres series de casos y un estudio de opinión de experto acerca de la experiencia utilizando la tecnología en una institución. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto al uso del aspirador ultrasónico para el manejo de tumores cerebrales es escasa. Si bien no se identificó estudios comparativos del uso de esta tecnología, existen series de casos que evidencian éxito en la remoción de tejido tumoral sin reportar lesiones en los vasos sanguíneos o los nervios en la zona de la intervención. No se han reportado eventos adversos severos asociados al uso de esta tecnología. Las guías de práctica clínica recabadas recomiendan la extirpación de tumores según sea el caso, pero no especifican una técnica quirúrgica preferencial para el procedimiento. No se identificaron evaluaciones de tecnología sanitaria ni evaluaciones económicas que evalúen a la tecnología.

Bevacizumab (BZM) en Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) / Bevacizumab (BZM) in Neurofibromatosis type 2 (NF2)

INTRODUCCIÓN Y CONTEXTO: Un paciente presentó en el Ministerio de Salud de la Nación (MSN) un pedido de autorización para el uso del Bevacizumab (BZM) por su caso de Neurofibromatosis tipo 2. El MSN pide opinión a la ANMAT. (Expediente MSN 1-2002-30984-15-5, Nota ANMAT: 197/2016) En el expediente consta que el paciente padece una neurofibromatosis tipo 2. (NF2) según criterios internacionales de diagnóstico de la enfermedad. (Manchester y NNFF - National Neurofibromatosis Foundation). Presenta varios informes de TAC y RMI de cerebro desde diciembre 2012 hasta julio 2015. Los informes no encuentran progresión de las lesiones durante ese tiempo de aproximadamente 30 meses. Si bien hay un certificado de hipoacusia bilateral neuroperceptiva progresiva, no hay en el expediente, un estudio completo de audiometría y logoaudiometría para evaluar la evolución funcional, ni el grado de la misma. Este parámetro resulta de extrema importancia como punto de partida, para saber si el paciente tiene o no capacidad de mejora en el reconocimiento de la palabra, dado que es una de las variables que determinan el uso y la exposición al BZM. Además, falta un Consentimiento Informado completo, firmado por el paciente, aceptando el uso de la droga. Sin embargo, expresa conocer los beneficios dudosos según cada caso y los efectos adversos del BZM que se detallan en el expediente y coinciden con el prospecto y la Disposición ANMAT. En este contexto, la Administración de ANMAT solicitó un informe ultrarrápido de ETS para saber si había evidencia suficiente para dar opinión sobre el uso de BZM fuera de ficha técnica del producto en la NF2. La NF2 es una enfermedad compleja que se caracteriza por el desarrollo de múltiples neuromas / schwannomas, especialmente schwannomas vestibulares, así como otros tipos de tumores benignos en otros nervios craneales, espinales o periféricos. También meningiomas y ependimomas espinales y gliomas del SNC. La carga tumoral finalmente termina siendo importante. Debido a su naturaleza multisistémica, la gestión de la NF2 requiere un enfoque multidisciplinario. La NF2 es causada por mutaciones en el gen supresor NF2 en el cromosoma 22q12, que codifica para una proteína llamada "merlin" o "schwannomin" y otras mutaciones que la hacen más compleja y heteromorfa cuando se expresa antes de la pubertad. Esta alteración produce desinhibición y crecimiento de neuromas. Basados en los datos de estudios in vitro y en animales en la vía Merlin, se permitieron estrategias de tratamiento dirigidas biológicamente (empleando lapatinib, erlotinib, everolimus, picropodofilina, OSU.03012, imatinib, sorafenib y bevacizumab), destinadas a la detención o regresión del tumor y la mejoría funcional. Una de las recomendaciones más importantes se refiere a que dada la rareza de su presentación, se deben centralizar y estandarizar la evaluación de los pacientes y cooperar para llevar adelante y acelerar estudios experimentales, fase 0 y fase 2, seleccionando con precisión que pacientes incorporar primero según evolución y condición física, realizándolos sin placebo y sin azar. TECNOLOGÍA: El BZM es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y es utilizado como droga antiangiogénica aprobada por la ANMAT cuyas características e indicaciones figuran en su prospecto. OBJETIVO: Eficacia, seguridad y efectividad del BZM para el tratamiento de la NF2. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Existe un estudio Fase II ya concluido que incluyó a 14 pacientes, cuyos resultados no están disponibles aún. La evidencia disponible, es de baja calidad y pocos casos. No solamente porque la enfermedad es muy poco frecuente, sino porque los criterios para incluir pacientes en BZM también restringen aún más la población a tratar. Del análisis surge que los tratamientos recomendados pueden durar a lo sumo un año. El NHS/Oxford recomienda seis meses. La frecuencia de aplicación del BZM es cada dos o tres semanas. La dosis de la sesión varía entre 5 y 10 mg/kg, administrado en un ámbito adecuado y con un tiempo de duración de la infusión muy controlado. Es muy importante evaluar la respuesta volumétrica de los schawnnomas medidos y seguidos, dado que un criterio muy claro es que se detenga o disminuya su crecimiento más de un 20% de la medida inicial. La medición con criterios otológicos válidos y reproducibles de la interpretación de la palabra en el estudio de audición constituyen criterios estrictos de seguimiento y tardan habitualmente en mejorar desde 3 a 6 meses luego del inicio del tratamiento. Se insiste en que para usar el BZM, no debe haber dudas de que la radiocirugía o la microcirugía no puedan mejorar la oferta de beneficio para el paciente o por lo menos que haya mucho riesgo de defecto residual postcirugía, como suele ocurrir. No se conoce cuánto tiempo dura el efecto antiangiogénico e inhibidor del crecimiento de los neuromas y es, sin lugar a dudas un tratamiento adyuvante y paliativo que retrasa sobre todo la sordera definitiva o la compresión de lugares clave dentro del SNC y sus consecuencias. Según un estudio de 31 pacientes retrospectivo, el tamaño de los tumores medidos permaneció estable en la mitad de los pacientes a tres años. A pesar de ser una débil evidencia, es la única que hay disponible. El efecto antiangiogénico y antiedema del BZM, son postulados como explicación para la mejoría de la capacidad funcional, la atrofia muscular y hasta como radiosensibilizador para el uso de radioterapia a menores dosis. Una revisión narrativa publicada en 2011, intenta sistematizar el uso de las distintas terapéuticas, concluyendo que la radiocirugía parecería mantener el control del tumor durante una cantidad creciente de años de seguimiento. La radioterapia fraccionada, con especial atención a la limitación de la dosis de radiación coclear, parece ofrecer los mejores resultados funcionales para el nervio auditivo. El tratamiento microquirúrgico sigue siendo la mejor terapia citorreductora y aunque no puede lograr los resultados sobre el nervio facial y auditivo de la radiocirugía, sigue siendo el tratamiento de elección para las lesiones grandes que causan efecto de masa y la hidrocefalia obstructiva. El BZM resulta una promesa sustancial para el tratamiento de lesiones progresivas en neurofibromatosis tipo 2. CONCLUSIONES: No hay estudios científicos de calidad que sustenten el tratamiento de NF2 con BZM. No hay estudios científicos de calidad que sustenten la contraindicación del tratamiento de NF2 con BZM. La evidencia disponible sugiere beneficio pero pone en duda su utilidad si se toma en cuenta que los efectos adversos son frecuentes y manejables pero a veces, mortales. Por el propio mecanismo de acción puede saberse cuando comienza el tratamiento pero por ahora no se sabe cuándo termina. El NHS solo lo autoriza por seis meses. Hay una recomendación muy fuerte de que los pacientes elegibles deben cumplir dos condiciones: que los tumores que dan mayor compromiso o síntomas sean de crecimiento volumétrico medido y significativo en el último año de evolución y que el paciente tenga chances de mejorar su audición y entendimiento de la palabra. Por este mismo motivo se recomienda ser cuidadoso en el uso y seguimiento para evitar daños sin mejoría significativa en capacidad funcional, calidad de vida o crecimiento tumoral. Hasta disponer de nueva evidencia, es razonable el uso fuera de ficha técnica de BZM para el NF2 en las condiciones muy controladas antedichas, siempre que se cumplan los criterios de cuidados extremos para la exposición a la droga y cumpliendo con la firma de un consentimiento informado muy completo y la responsabilidad de médico tratante y paciente y familia. Debe tenerse en cuenta que ANMAT según ha expresado en comunicaciones públicas de posición, "enfoque ANMAT", NO autoriza NI prohíbe el uso "off label" de los medicamentos en plaza; siendo esta facultad, de exclusiva responsabilidad del médico tratante.

PET y PET/TC en tumores cerebrales primarios y metastásicos / PET and PET/CT in primary and metastatic bain tumors / PET e PET/TC para tumores cerebrais primários e metastaticos

INTRODUCCIÓN: La incidencia de tumores intracraneales es de aproximadamente 2,6 por cada 100.000 habitantes en el mundo, siendo aproximadamente la mitad de éstos tumores primarios y el resto metastásicos. En Argentina, en el año 2010 murieron 1150 personas con diagnóstico de tumores primarios del sistema nervioso central (SNC). Los tumores cerebrales más comunes son los gliomas, mientras que las metástasis cerebrales más comunes tienen origen en pulmón y mama La tomografía por emisión de positrones (PET) con o sin tomografía computada (PET/TC) es propuesta como un método no invasivo que podría ser útil en instancias de diagnóstico y seguimiento de pacientes con tumores cerebrales y para la detección de metástasis cerebral. TECNOLOGÍA: La PET es un método de imágenes de medicina nuclear que permite obtener información acerca de la funcionalidad de los tejidos. Para ello, se administra al paciente una molécula marcada con un isótopo emisor de positrones (generalmente 18-FDG o 11C-MET) obteniéndose imágenes de su distribución espacial en el organismo. Los nuevos equipos la fusionan con tomografía computada, obteniendo así imágenes con información anatómica y funcional. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de PET y PET/TC en pacientes con tumores cerebrales primarios o metastásicos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: No se encontraron estudios controlados que evalúen la utilidad de PET en mejorar desenlaces clínicos. Para la detección de tumores primarios se incluyeron dos RS, siete GPC, cinco ETS y diez PC y para la indicación de PET/TC en metástasis; un estudio observacional y una GPC. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de moderada calidad metodológica para diagnóstico inicial de tumores cerebrales y para el diagnóstico de recidiva vs necrosis post radiación. No se encontró evidencia de que su uso mejore desenlaces clínicos, aunque sí de adecuada precisión diagnóstica. Tanto las GPC como las PC muestran recomendaciones heterogéneas, observándose que entre las que la recomiendan o incluyen dentro de sus coberturas, la indicación más frecuente es la diferenciación entre recidiva y necrosis post radiación en gliomas. Todas las ETS coinciden que todavía no existen suficientes estudios de adecuada calidad que evalúen la eficacia de PET/TC y su impacto en el tratamiento de tumores cerebrales. Para el caso de metástasis cerebrales, existe escasa evidencia y de baja calidad, por lo que no se avala su uso en forma rutinaria.

INTRODUCTION: The incidence of intracranial tumors is approximately 2.6 every 100,000 people worldwide; half of them are primary tumors and the rest, metastatic. In Argentina, 1,150 subjects died with diagnosed primary central nervous system (CNS) tumors in 2010. The most common brain tumors are gliomas, while the most common brain metastases originate in the lung and breast. Positron Emission Tomography (PET) with or without CT scan (PET/CT) is proposed as a non-invasive method that might be useful in the diagnosis and follow-up of patients with brain tumors and in detecting brain metastasis. TECHNOLOGY: PET scan is a Nuclear Medicine Imaging technique that allows obtaining information about the activity of tissues. In this sense, the patient receives a molecule marked with a positron emitting isotope (generally, 18-FDG or 11C-MET) and images about its spatial distribution in the body are obtained. New equipments merge PET scan with CT scan (PET-CT), thus obtaining images with anatomical and functional information. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects for the use of PET and PET/CT in patients with primary or metastatic brain tumors. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTAs) and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: No controlled studies assessing the usefulness of PET in improving clinical outcomes have been found. Two SRs, seven CPGs, five HTAs and ten CPs were included for primary tumor detection; and one observational study and one CPG were included for PET/CT indicated in metastasis. CONCLUSIONS: The evidence found is of moderate methodological quality for the initial diagnosis of brain tumors and for the diagnosis of relapse vs. post-radiotherapy necrosis. No evidence that its use may improve clinical outcomes was found; however there is evidence of adequate diagnostic accuracy. Both CPGs and CPs show heterogeneous recommendations; among those recommending or including it in their coverage, the most common indication is to differentiate relapse from post-radiotherapy necrosis in gliomas. All the HTAs agree that so far, there are not enough studies of adequate quality assessing the efficacy of PET/CT and its impact on the treatment of brain tumors. In the case of brain metastases, there is scarce and poor quality evidence; therefore its use is not supported on routine basis.

INTRODUÇÃO: La tomografía por emisión de positrones (PET) con o sin tomografía computada (PET/TC) A incidência de tumores intracraniais é de aproximadamente 2,6 para cada 100 mil habitantes no mundo, sendo que aproximadamente a metade desses tumores primários e os demais metastáticos. Na Argentina, no ano 2010 morreram 1.150 pessoas com diagnóstico de tumores primários do sistema nervoso central (SNC). Os tumores cerebrais mais comuns são os gliomas, enquanto as metástases cerebrais mais comuns têm origem em pulmão e mama. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com ou sem tomografia computadorizada (PET/TC) é proposta como um método não invasivo que poderia ser útil em instâncias de diagnóstico e seguimento de pacientes com tumores cerebrais e para a detecção de metástases cerebrais. TECNOLOGIA: A PET é um método de imagens de medicina nuclear que permite obter informação sobre a funcionalidade dos tecidos. Para isso, se administra ao paciente um radiofármaco com um isótopo emissor de pósitrons (general 18-FDG ou 11C-MET) obtendo-se imagens de sua distribuição espacial no organismo. Os novos equipamentos o fusionam com a tomografia computadorizada (TC), gerando assim imagens com informação anatômica e funcional. OBJETIVO: Avaliar a evidência disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura de uso da PET e PET/TC em pacientes com tumores cerebrais primários o etastáticos. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficas (incluindo Medline, Cochrane y CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias em saúde e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de prática clínica (GPC) e políticas de cobertura (PC) de outros sistemas de saúde quando disponíveis. RESULTADOS: Não se encontraram estudos controlados que avaliem a utilidade da PET na melhora de desfechos clínicos. Para a detecção de tumores primários se incluíram duas RS, sete GPC, cinco ATS e dez PC; enquanto para metástase se incluíram um estudo observacional e uma GPC. CONCLUSÕES: A evidência encontrada é de moderada qualidade metodológica para uso da PET y PET/TC para diagnóstico inicial de tumores cerebrais e de recidiva versus necrose pós-radiação. Não se encontrou evidência de que seu uso melhore desfechos clínicos, mesmo com uma adequada precisão diagnóstica. Tanto os GPC quanto as PC mostram recomendações heterogêneas, observando-se que a indicação mais frequente é para a diferenciação entre recidiva e necrose pós-radiação em gliomas, naquelas que consideram o uso da PET/TC em suas coberturas. Todas as ATS coincidem que ainda não existem suficientes estudos, de adequada qualidade, que avaliem a eficácia da PET/TC e seu impacto no tratamento de tumores cerebrais. Para os casos de metástases cerebrais, existe escassa evidência e de baixa qualidade, portanto não se sustenta seu uso rotineiramente.

Temozolomida para o tratamento adjuvante de pacientes portadores de gliomas de alto grau / Temozolomide for the adjuvant treatment of patients with high grade gliomas

CONTEXTO: Gliomas de alto grau são tumores cerebrais, na sua maioria primários, que apresentam crescimento muito agressivo, rápida evolução e alta letalidade. Estes tumores são tratados com ressecção cirúrgica quando possível e com radioterapia. A quimioterapia adjuvante realizada com diversos esquemas de drogas pode aumentar a sobrevida dos pacientes quando comparada à radioterapia isolada, no entanto, tratando-se de benefício na extensão da sobrevida em poucas semanas e com qualidade de vida prejudicada, a decisão por instituir a quimioterapia ou não deve ser tomada pela família e paciente devidamente esclarecidos pelo médico assistente. Temozolomida é um dos medicamentos indicados para a quimioterapia adjuvante (realizada após o procedimento cirúrgico ou radioterápico) desses tumores. É um pró-fármaco, o que significa que depende de uma transformação no corpo do paciente para se converter no medicamento ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica cerebral. Devido a doença apresentar rápida evolução e alta mortalidade, a quimioterapia adjuvante, inclusive aquela com temozolomida, se propõe a aumentar a sobrevida deste pacientes. Estima-se que, no Brasil, cerca de 3.000 pessoas poderiam ser potenciais usuárias desta tecnologia. Desta forma, a Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo solicita a incorporação nacional desta tecnologia. TRATAMENTO RECOMENDADO: O arsenal terapêutico passa pelos três grupos básicos de tratamento: Cirurgia - A ressecção cirúrgica é o tratamento recomendado na maioria dos casos de tumor cerebral, com objetivo de remover amplamente a neoplasia com a máxima preservação do tecido normal adjacente e das funções neurológicas. Eventualmente, a localização do tumor em área eloquente permite apenas citorredução ou biópsia da lesão. Doentes com hidrocefalia podem necessitar ventriculostomia ou derivação ventriculoperitoneal para paliação de sintomas. Gastrostomia está indicada quase sempre que houver comprometimento da deglutição ou do reflexo da tosse. Radioterapia - A radioterapia desempenha um papel central no tratamento paliativo do tumor cerebral, na doença inicialmente inoperável ou recorrente. A irradiação focal por meio de técnicas convencionais permite estabilizar ou melhorar a condição funcional de muitos doentes. A dose empregada situa-se entre 54-60 Gy, podendo atingir 72 Gy com hiperfracionamento; o campo irradiado deve incluir a área de realce visível à TC com margens de 2-3 cm ou margem de 1-2 cm em torno da imagens de RM ponderadas em T2. Doentes com lesão pequena (até 4 cm) e contra-indicação para cirurgia podem se beneficiar de radioterapia focal estereotática. Quimioterapia - A quimioterapia antineoplásica é pouco ativa para o câncer cerebral, produzindo benefício clínico temporário para alguns doentes. A necessidade de uso concomitante de medicamentos anticonvulsivantes para muitos doentes parece estar associada a melhor prognóstico, em particular com o ácido valproico, a despeito de toxicidade variável. Esquemas terapêuticos, quimioterápicos, contendo nitrosureias (carmustina ou lomustina), alquilantes (procarbazina, dacarbazina ou temozolomida), derivados da platina (cisplatina ou carboplatina), vincristina, teniposiído, hidroxiureia, cloroquina, bevacizumabe e irinotecano se mostraram úteis no tratamento paliativo de gliomas cerebrais grau III ou IV, muitos deles administrados concomitantemente à radioterapia. A temozolomida é um medicamento oral relacionado a um antineoplásico clássico, a dacarbazina; enquanto a dacarbazina requer metabolização hepática para produção do agente antineoplásico clinicamente ativo (monometiltriazenoimidazol carboxamida, MTIC), a temozolomida é convertida em MTIC no plasma. Em dois estudos clínicos randomizados sobre temozolomida em associação à radioterapia para gliomas de alto grau, este tratamento mostrou ser ativo quando comparado com placebo, outros estudos demonstraram eficácia comparável da temozolomida e do esquema PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) para doentes com gliomas de alto grau ou com astrocitoma anaplásico. A TECNOLOGIA: A temozolomida é um agente antineoplásico, que exerce sua ação citotóxica por alquilação do DNA nas posições O(6) e N(7) da guanina. É rapidamente absorvido por via oral, com alta biodisponibilidade (96% a 100%). A presença de alimento diminui o pico de concentração plasmática em 32% e a AUC em 9%. É um pró-fármaco que, após hidrólise espontânea no plasma, é convertido ao seu metabólito ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica. Aproximadamente 15% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. É excretado pela urina (37,7%) e pelas fezes (0,8%). O tempo de meia vida é de 1,5 a 2,35 horas. Por ser uma substância lipofílica, atravessa a barreira hemato-encefálica, o que a faz alcançar tumores cerebrais. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA: O objetivo deste relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pela Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do Temozolomida (TEMODAL®), para o tratamento de gliomas de alto grau, visando avaliar a sua incorporação no Sistema Único de Saúde.CONSIDERAÇÕES FINAIS: O desafio nesse tipo de câncer é que, apesar das inovações em técnicas cirúrgicas e radioterápicas e do desenvolvimento de novos medicamentos antineoplásicos que aconteceram nas últimas décadas, os gliomas malignos, em especial os de alto grau, permanecem doenças fatais. São altas as taxas de morte no primeiro ano, sendo que a maioria dos pacientes já foi a óbito em dois anos após o diagnóstico. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da temozolomida para tratamento de gliomas de Alto Grau ( estádios II e IV) é baseada em ensaios clínicos randomizados, com nível de evidência 1. Neste sentido, os resultados apresentados pelos estudos de Hart (2013) sugerem que o tamanho do efeito é de HR=0,60 e a mediana de sobrevida é de 2,5 meses para o grupo que usou temozolomida. A taxa de sobrevida aos 12 meses é de 61,1% para o grupo de temozolomida + radioterapia com uma redução do risco absoluto (RRA) de 10,5% e NNT de 10. No entanto, o principal problema do estudo apresentado pelo demandante foi o estabelecimento equivocado da pergunta de pesquisa: temozolamida + radioterapia é superior à radioterapia isolada em gliomas de alto grau? Não há duvidas quanto a isso, tanto que desde 1999 o tratamento no SUS para esse tipo de tumor é quimioterapia associada à radioterapia, cabendo ao médico e ao paciente e familiares decidirem se esse aumento de sobrevida com prejuízo da qualidade de vida é desejável. A questão clinica relevante seria saber se a quimioterapia com temozolamida, novo medicamento de alto custo e sob patente, é superior à quimioterapia com os demais agentes alquilantes já disponíveis. Como estes estudos de comparação entre tipos de quimioterapia não foram incluídos pelo demandante, foi realizada uma busca que revelou estudos que demonstraram equivalência terapêutica da temozolomida versus quimioterapia por dacarbazina, análogo injetável da temozolamida, que é oral, no tratamento de gliomas de alto grau. Ademais, o modelo econômico apresentado pelo demandante levanta um alto grau de incerteza que não permite concluir que a RCEI apresentada seja robusta suficiente para discussão da sua incorporação. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 23ª reunião do plenário dos dias 12 e 13/03/2014, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação de procedimento quimioterápico específico compatível com a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes com gliomas de alto grau( III e IV). DECISÃO: PORTARIA Nº 35, de 26 de setembro de 2014 - Torna pública a decisão de não incorporar a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes portadores de gliomas de alto grau no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Eficácia e segurança de temozolamida no tratamento de astrocitoma de baixo grau / Efficacy and safety of temozolomide in the treatment of low grade astrocytomas / Eficacia y seguridad de la temozolomida en el tratamiento de astrocitoma de bajo grado

TECNOLOGIA: Temozolomida. INDICAÇÃO: Temozolomida está indicado no tratamento de pacientes com glioma maligno recidivante, como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico (astrocitomas de alto grau de malignidade), que já tenham recebido quimioterapia ou naqueles em que a quimioterapia convencional não foi eficaz. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A temozolomida é um antineoplásico da classe dos agentes alquilantes. Estes agentes adicionam um grupo alquila ao DNA celular, interferindo no crescimento do tumor. PERGUNTA: O uso da temozolomida é eficaz e seguro como tratamento isolado ou adjuvante do Astrocitoma de Baixo Grau? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Medline via Pubmed, LILACS e Clinical Trials, objetivando-se encontrar revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem temozolomida com outras opções terapêuticas para o tratamento de astrocitoma de baixo grau. Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foram pesquisadas em sites de agências nacionais e internacionais. Foram selecionados estudos publicados em todos os idiomas. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Após leitura completa, foram selecionadas duas RS e quatro ensaios clínicos em andamento. Os estudos selecionados constituíram um conjunto de evidências classificadas como de baixa qualidade. A primeira RS avaliou a eficácia de três diferentes esquemas de administração da temozolomida para tratar Gliomas de Baixo Grau (GBG) e incluiu 18 estudos de fase II. Os autores concluíram que faltam evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados para se estabelecer qualquer recomendação referente ao uso da temozolomida no tratamento do GBG, bem como para estabelecer comparações entre os diferentes esquemas de tratamento. A segunda revisão sistemática fez uma análise qualitativa de estudos fase II para criar um guia de conduta e prescrição do uso da temozolomida para tratamento dos tumores cerebrais. Na RS, os Gliomas de Grau II foram enfocados em cinco estudos, que avaliaram a eficácia e/ou tolerância de temozolomida. A pergunta foi bem estruturada, embora ampla - buscou evidências da utilização de temozolomida em contextos diferentes: duração do tratamento, tumores raros, combinações de drogas e indicações, doses e casos off- label . Apenas dois estudos apresentaram nível de evidencia B2. Os estudos examinados apresentaram resultados poucos consistentes que corroboravam o uso de temozolomida em GBG após falha terapêutica com radioterapia e como tratamento de primeira linha para gliomas mais expandidos. Os quatro ensaios clínicos incluídos estão em andamento e objetivam avaliar o uso de temozolamida isolada ou como adjuvante comparada à radioterapia ­ tratamento padrão atual. RECOMENDAÇÕES: Até a presente data não existem evidências disponíveis que suportem o uso da temozolomida em Gliomas de Baixo Grau (Grau I e II) entre os quais estão incluídos os Astrocitomas (Grau I e II). Os resultados dos ensaios clínicos em andamento serão essenciais para definição da melhor estratégia de tratamento para esta condição de saúde.(AU)

TECHNOLOGY: Temozolomide. INDICATION: Temozolomide is indicated for treatment of patients with recurrent malignant glioma, such as glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma (astrocytoma high-grade malignancy), who have already received chemotherapy or in those in whom conventional chemotherapy was not effective. CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGY: Temozolomide is a antineoplastic alkylating agent. These agents add an alkyl group to various electronegative groups of cellular DNA and thus alter or prevent cell replication interfering with tumor growth. QUESTION: Is the use of temozolomide effective and safe as a treatment alone or adjunctive Low Grade Astrocytoma? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched The Cochrane Library (via Bireme), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Medline via PubMed, and Clinical Trials LILACS databases aiming to find systematic reviews (SR) of clinical trials comparing temozolomide with other therapeutic options for the treatment of low grade astrocytoma. Health Technology Assessments (HTA) were searched on the websites of national and international agencies. We selected studies published in all languages. SUMMARY OF THE RESULTS OF THE SELECTED STUDIES: After full reading two systematic reviews (SR) were selected and four clinical trials. The selected studies were classified as low quality evidence. The first SR used meta-analysis and assessed the efficacy of three different dosing schedules of temozolomide to treat Low Grade Gliomas (LGG) and including 18 phase II trials. This review did not answer our question completely and presented no clinically significant evidence. The second systematic review analyzed qualitatively phase II studies to create a guideline for prescribing and use of temozolomide in the treatment of brain tumors. In this RS, the grade II gliomas were addressed by five studies that evaluated the efficacy and/or tolerance of temozolomide. The question was well structured, although unspecific ­ the authors sought evidence of the use of temozolomide in different contexts: duration of treatment, rare tumors, drug combinations and directions and doses off-label2 cases. Only two studies showed evidence level B2. The included studies presented inconsistent results that corroborated the use of temozolomide in LGG after failure of radiation therapy and as first-line treatment for more extensive gliomas. The four included randomized clinical trials are still ongoing and aim to evaluate the use of temozolomide alone or as adjuvant compared to radiotherapy ­ the current standard treatment. RECOMMENDATIONS: Up to this date there is no available evidence to support the use of temozolomide for low-grade gliomas (Grade I and II) between then astrocytomas (Grade I and II). The results of ongoing clinical trials will be essential to define the best treatment strategy for this health condition.(AU)

TECNOLOGÍA: Temozolomida. INDICACIÓN: La temozolomida está indicada para el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente, tales como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico (astrocitoma de alto grado de malignidad), que ya han recibido quimioterapia o en los que la quimioterapia convencional no fue eficaz. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La temozolomida es una clase de agentes alquilantes antineoplásicos. Estos agentes añaden un grupo alquilo al ADN celular, lo que interfiere con el crecimiento del tumor. PREGUNTA: ¿El uso de temozolomida es seguro y eficaz como tratamiento único o como adyuvante al tratamiento para el astrocitoma de bajo grado? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Medline (via Pubmed), LILACS y en Clinical Trials para encontrar revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que compararon temozolomida con otras opciones terapéuticas para el tratamiento de los astrocitomas de bajo grado. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y nacionales. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Después de la lectura minuciosa, se seleccionaron dos RS y cuatro ensayos clínicos en curso. Los estudios seleccionados fueron un conjunto de pruebas clasificadas como de baja calidad. La primera RS evaluó la eficacia de tres regímenes diferentes de administración de temozolomida para el tratamiento de los gliomas de bajo grado (GBG) e incluyó 18 estudios de fase II. Los autores concluyeron que por la la falta de pruebas de los ensayos controlados aleatorios no era posible establecer recomendación sobre el uso de temozolomida en el tratamiento del GBG o comparada a diferentes regímenes de tratamiento. La segunda RS hizo un análisis cualitativo de los estudios de fase II para crear una guía de conducta y prescribir el uso de temozolomida para el tratamiento de tumores cerebrales. En la RS, los gliomas de grado II se centraron en cinco estudios que evaluaron la eficacia y / o la tolerancia de la temozolomida. La pregunta fue bien estructurada, aunque amplia - buscado pruebas de la utilización de la temozolomida en diferentes contextos: longitud del tratamiento, los tumores raros, combinaciones de medicamentos e indicaciones, dosis y casos fuera de etiqueta. Sólo dos estudios presentaron evidencia de nivel B2. Los estudios examinados pocos resultados consistentes que corroboraron el uso de temozolomida en GBG tras el fracaso del tratamiento con radioterapia y como tratamiento de primera línea para los gliomas más expandidos. Los cuatro ensayos incluidos están en curso y el objetivo de evaluar el uso de temozolomida sola o como adyuvante a la radioterapia en comparación - el tratamiento estándar actual. RECOMENDACIONES: A la fecha no hay evidencia suficiente y de calidad para apoyar el uso de temozolomida para los gliomas de bajo grado (grado I y II). Los resultados de los ensayos clínicos en curso serán esenciales para definir la mejor estrategia de tratamiento para esta condición de salud.(AU)